В апреле 2004 года 34-летний Сергей Гапликов ушел работать в регион. Конкретно – в Чувашию, куда его пригласил тогдашний президент Николай Федоров. СМИ пишут, что Гапликова Федорову посоветовали Герман Греф и тогдашний спикер парламента Чувашии Михаил  Михайловский.

Правительство Чувашии Гапликов возглавлял семь лет. Чувашские политики считали, что положительно эти годы на реальном секторе экономики республики практически не отразились, но и хуже в общем не стало. При Гапликове реализовали целый ряд федеральных крупных проектов, в том числе проект по подъему уровня Чебоксарского водохранилища и достройке ГЭС, жилищные проекты «Новый город» и «Богданка» и строительство полигона твёрдых бытовых отходов в Новочебоксарске.

2 апреля 2010 года Гапликов вернулся в Москву и стал заместителем руководителя аппарата правительства. На этом посту он некоторое время работал с Сергеем Собяниным. А в январе 2011 Сергей Анатольевич получил новую должность, став президентом ГК «Олимпстрой». Именно эта структура  занималась строительством и эксплуатацией олимпийских объектов в Сочи.

Госкорпорация была создана в 2007 году. Гапликов стал ее четвертым президентом со дня основания и продержался на посту дольше всех предшественников. Как писали СМИ, его задачей стала ликвидация коррупции и скорейшая достройка объектов. 

В 2012 году в результате проверки, проведенной Счетной палатой РФ, выяснилось, что удорожание сметной стоимости спортообъектов составило 15,5 миллиарда рублей, а некоторые из них получили отрицательное заключении госэкспертизы. В 2013 году олимпийскую стройку подверг критике глава государства. Однако Гапликов не пострадал – от всех должностей отстранили вице-президента Олимпийского комитета, главу «Курортов Северного Кавказа» Ахмеда Билалова. Гапликов возглавлял госкорпорацию дольше всех предшественников и ушел поста лишь из-за ликвидации «Олимпстроя». 

В итоге 30 сентября 2015 года президент подписал указ о назначении Сергея Гапликова врио главы республики Коми.

К тому времени политическая элита республики была дискредитирована. Уголовные дела были возбуждены в отношении бывшего руководителя региона Вячеслава Гайзера и еще 18 человек. Их обвиняют в создании преступного сообщества,  действия участников которого были направлены на завладение высокорентабельными предприятиями региона либо установление контроля над ними. По версии следствия, ущерб от действий злоумышленников составил 3,5 миллиарда рублей.

Досрочные выборы главы Коми прошли в сентябре 2016 года. Гапликов набрал более 52 процентов голосов.